Rotavirustauti ja sen ehkäisy

Rotavirus

Rotavirus on elektronimikroskooppikuvassa pyörän tai renkaan (rota = pyörä) muotoinen ja selkeästi tunnistettava (kuva « Rotavirus elektronimikroskooppikuvassa (A) ja viruksen rakenne kaavamaisesti (Jayaram ym»1). Rotaviruksen genomi koostuu 11 segmentistä kaksijuosteista RNA:ta, joka on harvinainen nukleiinihappo, mutta hyvin stabiili rakenne. Genomi koodaa kuutta rakenneproteiinia, jotka muodostavat kolme päällekkäistä kerrosta.

Kuva 1.

Rotavirus elektronimikroskooppikuvassa (A) ja viruksen rakenne kaavamaisesti (Jayaram ym. Virus Res 2004;101:67–81). Sinisellä merkitty VP6-antigeeni on rotaviruksen runsain proteiini ja keskeinen immuunivasteessa.

Rotavirusrokote RotaTeq on G6P[5]-naudanrotavirus, jonka VP6 on naudanviruksesta, mutta ristireagoi lähes täysin ihmisen rotaviruksen VP6:n kanssa. Rokotteeseen on lisätty ihmisen rotaviruksesta VP7 (G-tyypit 1, 2, 3 ja 3) ja VP4 (P-tyyppi P[8]), jotka tulevat naudan ja ihmisen rotaviruksen reassortanteiksi. Yhteensä rokotevirus sisältää viisi erilaista reassortanttivirusta.

Rotaviruspartikkelin kolme päällekkäistä kuorta on esitetty kuvassa « Rotavirus elektronimikroskooppikuvassa (A) ja viruksen rakenne kaavamaisesti (Jayaram ym»1. Keskimmäinen kuori on monessa suhteessa tärkein. Se koostuu 260 VP6-proteeiniyksiköstä ja muodostaa yli puolet rotaviruspartikkelin proteiinista. VP6 on rotaviruksen voimakkain immunogeeni, ja immuniteetti sitä vastaan on keskeinen puolustuksessa rotavirustautia vastaan. VP6-päällysteisiä partikkeleita ilman ulointa kuorta muodostuu rotavirusinfektiossa ylimäärin, ja ne näkyvät myös ulosteessa. Rotaviruspartikkelin uloin kuori koostuu VP7-proteiinista ja siitä ulos työntyvistä VP4-piikeistä, jotka ovat ankkuroituneet sisäkuoren VP6-proteiiniin. VP7- ja VP4-proteiinit ovat neutraloivien vasta-aineiden kohdeantigeenejä.

VP6 on ryhmäantigeeni, joka on yhteinen kaikille A-ryhmän rotaviruksille, joita käytännöllisesti katsoen kaikki ihmisille tautia aiheuttavat rotavirukset ovat. Rotaviruksen genotyypitys (ja myös serotyypitys) perustuu VP7- ja VP4-proteiineihin: VP7 määrittelee G-tyypin ja VP4 P-tyypin. Molempia tyyppejä ja niiden teoreettisia yhdistelmiä on paljon, mutta käytännössä muutamat yhdistelmät ovat vallitsevia. Yleismaailmallisesti yhdistelmä G1P[8] on kattanut 50–60 % kaikista rotaviruksista, mutta sen osuus on vähentynyt rotavirusrokotusten aloittamisen jälkeen. Muita tavallisia yhdistelmiä ovat G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8] ja viimeisimpänä G12P[8]. Rotavirustyyppien kirjo on lisääntynyt rotavirusrokotusten jälkeen.

Ennen rokotuksia rotavirukselle ominaista oli esiintyminen voimakkaina talviepidemioina, joiden huippu oli tammi–maaliskuussa ja joiden aiheuttaja oli yleensä yhtä rotavirustyyppiä, usein juuri G1P[8]. Rokotusten jälkeen tilanne on muuttunut Suomessa ja muissa maissa, joissa laajamittaisia rotavirusrokotuksia on toteutettu (ks. rotavirusrokotus).

Patogeneesi

Rotavirus on erittäin tarttuva ja leviää Suomen oloissa pääasiassa aerosolina. Huonon hygienian olosuhteissa voi tapahtua myös suora fekaali-oraalitartunta, jolloin infektioannos on massiivinen. Alle 100 viruspartikkelia riittää tartuntaan, kun ripuli­ulosteessa voi olla 10¹⁰ virusta millilitrassa.

Rotavirus infektoi ensisijaisesti ohutsuolen villusten kärjissä olevia kypsiä epiteelisoluja. Epiteelivauriosta johtuva malabsorptio aiheuttaa osmoottisen ripulin. Sen lisäksi rotaviruksen ei-rakenteellinen pro­teiini NSP4 vaikuttaa enterotoksiinin tavoin ja lisää nesteen sekreetiota. Rotavirusripulin vetinen uloste on hypotonista (Na⁺-pitoisuus n. 35 mmol/l).

Rotavirusinfektio ei kuitenkaan rajoitu suolistoon, vaan rotaviruksen RNA:ta ja VP6-antigeenia leviää runsain määrin verenkiertoon. Sen sijaan infektiokykyistä virusta on verenkierrossa vähän. Kysymyksessä ei siis ole tyypillinen viremia, mutta rotaviruksen systeemisellä leviämisellä on kuitenkin myös kliinistä merkitystä. Lapsilla, joilla on rotavirusta tai vain sen antigeenia verenkierrossa, on keskimäärin korkeampi kuume kuin muilla. Sairaalahoitoon joutuneista lapsista yli puolella on rotavirusta veressä. On ilmeistä, että ekstraintestinaalinen leviäminen on syynä rotavirusinfektiossa tavattaviin harvinaisiin elinkomplikaatioihin. Rotavirusta (RNA) on löydetty maksasta, pernasta, munuaisista ja sydämestä.

Kliininen kuva

Raju rotavirustauti 6–24 kuukauden ikäisillä lapsilla epidemia-aikaan on kliinisesti tunnistettava kokonaisuus. Tauti alkaa yleensä äkisti sekä oksennuksilla että vetisellä ripulilla. Taudinkuvaan kuuluu myös kuume, joka voi olla korkea ja jonka yhteydessä voi esiintyä kuumekouristus. Oksennusten, vesiripulin ja kuumeen yhdistelmä johtaa dehydraatioon ja asidoosiin. Rotavirusripulipotilaat ovat objektiivisesti mitattuna ja silmämääräisesti arvioituna keskimäärin sairaampia kuin muut ripulia sairastavat lapset.

Rotavirustaudin kliininen kuva vaihtelee jonkin verran iän mukana. Alle puolivuotiailla esiintyy lieviä tautitapauksia ja usein pelkkää ripulia ilman oksennuksia. Oksentelu on erityisen voimakasta vanhemmilla, yli 2-vuotiailla lapsilla, joille voi jo aivan taudin alkuvaiheessa kehittyä paha asidoosi.

Diagnostiikka

Rotaviruksen laboratoriodiagnostiikka perustuu rotavirusantigeenin (VP6) osoitukseen ulosteesta. Useimmat menetelmät ovat ELISA-sovelluksia. RT-PCR-menetelmää voidaan käyttää paitsi tyypitykseen myös rotavirusten primaariosoitukseen ulosteesta. Tämä on useimmiten tarpeetonta, koska halvempi antigeenin osoitus on herkkyydeltään täysin riittävä. Tämä sen vuoksi, että rotavirusta on ripuliulosteessa niin paljon.

Hoito

Rotavirusripulin hoito on pienten lasten ripulin hoitoperiaatteiden toteuttamista parhaimmillaan, koska juuri rotaviruspotilaat kärsivät usein hoitoon tullessaan merkittävästä dehydraatiosta.

Nestehoito jakautuu nestevajauksen korjaamiseen eli rehydraatioon ja ylläpitohoitoon. Rotavirusripulissa alkuvaiheen rehydraatiohoito on usein ratkaiseva, sillä taudin rajun alun vuoksi nopeasti kehittyvä dehydraatio pitäisi myös kyetä pian korjaamaan. Arvioitu nestevajaus ylikorjataan noin 1/3:lla sen vuoksi, että kaikki annettu oraalinen rehydraatioliuos (ORS) ei todennäköisesti imeydy. Nestevajauksen korjaamiseen käytetään Suomessa hypotonista ORS:ta, jonka kaava on taulukossa «Hypotonisen "kevyt-ORS"-liuoksen koostumus ja valmistuskaava. Liuos on kaupallisesti saatavilla Osmosal (Takeda) nimisenä....»1. Liuos annetaan 4–6 tunnin kuluessa. Jos lapsi oksentelee, pyritään arvioimaan oksennuksen mukana menetetty nestemäärä ja korvaamaan se. Nenä-mahaletku on käytännössä hyvä tapa oraalisen rehydraation toteuttamiseen sairaala- ja poliklinikkaolosuhteissa.

Kun lapsi on kunnolla rehydroitu, hän yleensä virkistyy ja hänen ruokahalunsa palautuu. Rotavirusripulia sairastavalle lapselle voidaan periaatteessa antaa normaalia iän mukaista ruokaa. Maitotuotteista jogurtteja voidaan suositella, mutta myös maito ja muut maitotuotteet ovat sallittuja. Janojuomaksi sopii tässä vaiheessa parhaiten vesi. ORS:ta voidaan tarvita myös alkunesteytyksen jälkeen, mutta liuos tulisi antaa selvästi erillään muista nesteistä ikään kuin uutena rehydraationa. Erityisesti on huomattava, että ORS:ta ei saa "laimentaa" mehuun, koska siten syntyvä hypertoninen liuos voi johtaa osmoottiseen ripuliin.

Symptomaattisia ripulilääkkeitä ei yleensä käytetä lapsilla. Rasekadotriilia voidaan antaa yli kolmen kuukauden ikäisille, mutta sen käyttö Suomessa on vähäistä. Tietyt maitohappobakteerit, kuten Lactobacillus casei GG ja Lactobacillus reuteri, saattavat lyhentää rotavirusripulin kestoa.

Rotavirusrokotus

Rotavirusripuli on suureksi osaksi ehkäistävissä suun kautta annettavalla elävällä, heikennetyllä eläinperäisellä rotavirusrokotteella. Tampereella tehdyissä tutkimuksissa osoitettiin jo 1980-luvulla, että vasikan rotaviruksesta tehty rokote annettuna 6–8 kk:n ikäisille lapsille ennen rotavirusripulikautta vähensi sairastuvuutta rotavirusripuliin noin 50 %:lla ja sairastuvuutta vaikeaan rotavirusripuliin noin 80–90 %:lla. Oraalinen rokote ei estä rotavirusinfektiota, mutta lieventää ripulin usein subkliiniseksi. Suoja kestää myös seuraavaan rotaviruskauteen, mutta voi myöhemmin hiipua, jos altistus villityypin rota­virukselle on vähäistä.

Kaksi uuden sukupolven elävää heikennettyä suun kautta annettavaa rotavirusrokotetta rekisteröitiin ja otettiin käyttöön vuonna 2006. Näistä ensimmäinen on soluviljelmässä kasvatettu ja heikennetty ihmisen rotavirus tyyppiä G1P[8]. Rotarix on maailman eniten käytetty rotavirusrokote. Toinen on vasikanrotaviruksen ja useiden ihmisen rotavirusten reassortantti (ks. kuva « Rotavirus elektronimikroskooppikuvassa (A) ja viruksen rakenne kaavamaisesti (Jayaram ym»1). RotaTeq-rokotetta tutkittiin laajalti Suomessa vuosina 2001–2003, jolloin yli 23 000 perhettä osallistui tutkimukseen. Rokotteen suojateho kliinisesti merkittävää rotavirusripulia vastaan oli 95 %. Tutkimus vaikutti siihen, että rotavirusripuli tuli hyvin tunnetuksi Suomessa ja rokotteelle oli myöhemmin suotuisa maaperä.

Molemmat rokotteet ovat turvallisia ja jokseenkin yhtä tehokaita. Ainoa merkittävä turvallisuusongelma on ohutsuolen invaginaatio, jota on arvioitu esiintyvän tiheydellä 1:50 000–1:80 000 ensimmäisen rokotuskerran jälkeen. Varhain (6–8 viikon iässä) annettu rokotus on turvallisin suolentuppeuman suhteen. Näin toimitaan Suomessa, ja suolentuppeumatapauksia on ollut em. keskiarvolukua vähemmän.

Muitakin suun kautta annettavia rotavirusrokotteita on olemassa muun muassa Intiassa, Kiinassa ja Vietnamissa. Niitä ei ole kansainvälisesti saatavilla.

Rotavirusrokotus otettiin Suomessa kansalliseen rokotusohjelmaan vuonna 2009. Käytössä on ollut koko ajan RotaTeq-rokote, ja suositeltu annostelu on 2, 3 ja 4–5 kuukautta. Rokotuksen kattavuus on noin 93 %, joskin kolmannen annoksen kohdalla heikompi.

Rokotusten vaikutus rotavirusgastroenteriittiin on ollut dramaattinen. Ennen rokotuksia rotavirusepidemiat esiintyivät keskitalvella selvästi erottuvina "piikkeinä". Rokotusten jälkeen jäljellä olevat tapaukset ovat olleet talvella ja keväällä ilman suurta huippua. Kaiken kaikkiaan rotavirustauti on pysynyt kurissa myös pitkällä aikavälillä (kuva « Rotavirusripuli Tampereen yliopistollisessa sairaalassa ennen rotavirusrokotusta ja sen jälkeen»2). Prospektiivisessa neljän vuoden seurannassa sairaalahoitoiset rotavirusgastroenteriitit vähenivät 94 %, THL:n retrospektiivisessa tutkimuksessa sairaala- ja poliklinikkakäynnit rotaviruksen vuoksi vuosina 2010–2013 vähenivät 92 % verrattuna rokotuksia edeltävään aikaan.

Kuva 2.

Rotavirusripuli Tampereen yliopistollisessa sairaalassa ennen rotavirusrokotusta ja sen jälkeen. Kausi 2007–2008 on tyypillinen rotavirusepidemiakausi, jolloin G1P[8]-rotavirus oli vallitseva. Rotavirusrokotusten aloittamisen jälkeen sairaalassa nähdyt rotavirus­gastroenteriittitapaukset ovat vähentyneet alle 10 %:iin rokotuksia edeltäneestä tasosta.

Rokotus on ollut myös taloudellisesti kannattava. THL:n arvion mukaan koko lasten ripulitaudin pelkät suorat hoitokustannukset sairaala- ja poliklinikkapotilaiden osalta olivat ennen rokotuksia vuosittain 5,4 miljoonaa euroa, rotavirusrokotuksen kustannukset 2,3 miljoonaa euroa ja vuosittaiset säästöt siis 2,2 miljoona euroa. Tämän lisäksi tulevat säästöt epäsuorissa kustannuksissa.

Koska jäljellä olevia rotavirustapauksia on niin vähän, on vuodesta 2013 lähtien annettu asetus kaikkien todettujen rotavirusten tyypittämisestä. Tapauksia on noin 200 vuosittain. Suurin osa tapauksista on rokottamattomilla, erityisesti 5–12-vuotiailla lapsilla. Lisäksi seuranta on tuonut esille, että rotavirustautia on myös iäkkäillä henkilöillä (kuva « Rotavirustaudin esiintyminen ikäryhmittäin ja rotaviruksen genotyypit 2-vuotisjaksona 2013–2015 Suomessa»3). Rotaviruksen tyyppikirjo on myös huomattavasti muuttunut. Rotavirustyyppejä on kierrossa enemmän kuin ennen rokotuksia, ja joukossa on uusia tyyppejä, esim. G6 ja G8 sekä P[6]- ja P[14]-yhdistelmiä, joita ei aikaisemmin Suomessa esiintynyt.

Kuva 3.

Rotavirustaudin esiintyminen ikäryhmittäin ja rotaviruksen genotyypit 2-vuotisjaksona 2013–2015 Suomessa. Rokotusta edeltävään aikaan tapauksia on enemmän ikäryhmässä 5–12 vuotta ja myös iäkkäillä. Rotavirusten tyyppikirjo on huomattavasti laajempi kuin ennen rokotuksia.

Rokotuksen jälkeinen rotavirusseuranta osoittaa seuraavan:

1. Rotaviruksen esiintyminen Suomessa on pysyvästi vähentynyt, mutta rokotus ei kuitenkaan poista kaikkia rotaviruksia kierrosta. Näin ollen rotavirustautia tulee jatkossakin esiintymään etenkin rokottamattomilla henkilöillä. On kyseenalaista, johtaako rokotus koskaan laumasuojaan.
2. Käytettävä rokote (RotaTeq) suojaa rotavirustaudilta genotyypistä riippumatta. Tässä suhteessa ei ole merkitystä sillä, onko tietty rotaviruksen genotyyppi rokotteessa vai ei.
3. Uusia rotavirustyyppejä kulkeutuu Suomeen, mutta ne eivät leviä laajalti eivätkä aiheuta epidemiaa.

Suomen kokemukset rotavirusrokotuksesta ovat maailman parhaat, mikä johtuu sekä suuresta rokotuskattavuudesta että tehokkaasta rokotteesta. Rotavirusrokotus on ohjelmassa noin puolessa Euroopan maista; useimmat käyttävät "monovalenttia" Rotarix-rokotetta. Sen pitkäaikaiset käyttökokemukset Belgiasta ovat samansuuntaisia kuin Suomesta: rokote suojaa useita rotaviruksen genotyyppejä vastaan, ja rotavirustauti on vähentynyt noin 15 %:iin rokotuksia edeltävästä tasosta. Rotavirusta esiintyy ajoittain rokottamattomilla alle kahden kuukauden ikäisillä vauvoilla, jotka voivat toimia viruksen tartuntalähteenä muille lapsille.

Rotavirusrokotuksen seuranta Yhdysvalloissa ja muualla on tuonut esiin myös odottamattomia hyötyjä: rotavirusrokotus on vähentänyt kaikkia kouristuksia, sekä kuumekouristuksia että kuumeettomia, yhteensä runsaat 20 %. Tämä on selkeä epäsuora osoitus rotavirustautiin liittyvien keskushermostovaikutusten yleisyydestä. Kuumekouristukset ja kuume ovat seurausta viruksen leviämisestä verenkiertoon, kuumeettomat kouristukset puolestaan seurausta rotaviruksen leviämisestä keskushermostoon asti.

Maailmanlaajuisesti rotavirusrokotus on hyvin toteutettu koko Amerikan mantereella jo vuodesta 2006 alkaen ja 2010-luvulla melko laajalti myös Afrikassa. Intia on aloittamassa kansallista rokotusohjelmaa omalla rokotteellaan, mutta muualla Kaakkois-Aasiassa ollaan vasta alussa. Ei siten vielä tiedetä, kuinka paljon rotavirusrokotus vähentää globaalia ripulitautikuolleisuutta, mutta Meksikossa on luotettavasti laskettu pienten lasten kaikkien ripulikuolemien väheneminen 40 %:lla, mikä kuvastaa rotaviruksen osuutta tässä maassa. Tultaessa 2010-luvulle maailman lasten ripulikuolleisuus on arvioitu noin 0,5 miljoonaksi tapaukseksi vuosittain, ja tästä rotaviruksen osuus on noin 40 %. Rokotuksen potentiaali on siis 200 000 kuoleman ehkäisy vuosittain.